Нейрорадіологічні ознаки енцефалопатії у дітей з розладами спектрa аутизму, асоційованими з генетичним дефіцитом фолатного циклу
DOI:
https://doi.org/10.30978/UNJ2021-3-16Ключові слова:
герпесвіруси, лейкоенцефалопатія, скроневий медіанний склероз, аномалії розвитку мозку, PANDASАнотація
Результати 5 метааналізів вказують на асоціацію розладів спектрa аутизму (РАС) з генетичним дефіцитом фолатного циклу (ГДФЦ) у дітей. У таких випадках формується специфічна енцефалопатія з переважанням імунозалежних шляхів патогенезу, радіологічні ознаки якої недостатньо вивчено.
Мета — описати типові нейровізуалізаційні ознаки енцефалопатії у дітей з ГДФЦ і РАС та встановити кореляції між клінічними ознаками, механізмами пошкодження нервової системи і даними нейровізуалізації для оптимізації алгоритму діагностики, моніторингу та лікування.
Матеріали і методи. Ретроспективно проаналізовано медичні дані 225 дітей (183 хлопчики і 42 дівчинки) віком від 2 до 9 років з ГДФЦ, у яких відзначено клінічні вияви РАС. Діагноз РАС установлено дитячими психіатрами за критеріями DSM‑IV‑TR (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders) та ICD‑10 (The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems). Патогенні поліморфні варіанти генів фолатного циклу визначали методом полімеразної ланцюгової реакції з рестрикцією. Нейровізуалізацію проводили за допомогою магнітно‑резонансної томографії головного мозку у конвенційних режимах (Т1‑ і Т2‑зважені, FLAIR) на томографах з величиною магнітної індукції котушки 1,5 Тл. Для вивчення асоціацій між досліджуваними показниками застосовували показник відношення шансів і 95 % довірчий інтервал.
Результати. Виявлено 5 основних груп нейровізуалізаційних ознак, характерних для лейкоенцефалопатії, скроневого медіанного склерозу, PANS/PITANDS/PANDAS, перенесених природженої СMV‑нейроінфекції та постнатальних енцефалітів, малих аномалій розвитку ЦНС. Нейровізуалізаційні ознаки тісно асоційовані з результатами спеціальних лабораторних тестів, які характеризують відомі імунозалежні механізми пошкодження ЦНС, і появою відповідних клінічних синдромів церебральної дисфункції, що узгоджується із сучасними концепціями основних інфекційно зумовлених або автоімунних уражень нервової системи у пацієнтів з імуносупресією. Виділено лабораторно‑радіологічно‑клінічні комплекси (вірусіндукований скроневий медіанний склероз, автоімунний лімбічний енцефаліт, автоімунний субкортикальний енцефаліт, автоімунне або вірусіндуковане демієлінізувальне ураження півкуль великого мозку, наслідки перенесених нейроінфекцій та малі аномалії розвитку головного мозку).
Висновки. Енцефалопатія у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ, має складний патогенез і є наслідком різних комбінацій низки імунозалежних форм ураження ЦНС, зумовлюючи гетерогенний клініко‑радіологічний фенотип.
Посилання
Maltsev DV. Rasshyrenыi klynyko-laboratornыi fenotyp u detei s rasstroistvamy spektra autyzma, assotsyyrovannыmy s henetycheskym defytsytom fermentov folatnoho tsykla. Imunolohiia, alerholohiia. 2017;1-2:20-38 [in Ukrainian].
Cabanlit M, Wills S, Goines P et al. Brain-specific autoantibodies in the plasma of subjects with autistic spectrum disorder. Ann N Y Acad Sci. 2007;107:92-103. doi: 10.1196/annals.1381.010.
Campbell A, Hogestyn J, Folts CJ et al. Expression of the Human Herpesvirus 6A Latency-Associated Transcript U94A Disrupts Human Oligodendrocyte Progenitor Migration. Sci Rep. 2017;7(1):3978. doi: 10.1038/s41598-017-04432-y.
Chen L, Shi XJ, Liu H et al. Oxidative stress marker aberrations in children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis of 87 studies (N=9109). Transl Psychiatry. 2021;11(1):15. doi: 10.1038/s41398-020-01135-3.
DeLong GR, Bean SC, Brown FR. 3rd. Acquired reversible autistic syndrome in acute encephalopathic illness in children. Arch Neurol. 1981;38(3):191-194. doi: 10.1001/archneur.1981.00510030085013.
Dop D, Marcu IR, Padureanu R et al. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections. Exp Ther Med. 2021;21(1):94. doi: 10.3892/etm.2020.9526.
Ghaziuddin M, Tsai LY, Eilers L, Ghaziuddin N. Brief report: autism and herpes simplex encephalitis. J Autism Dev Disord. 1992;22(1):107-113. doi: 10.1007/BF01046406.
Gillberg IC. Autistic syndrome with onset at age 31 years: herpes encephalitis as a possible model for childhood autism. Dev Med Child Neurol. 1991;33 (10):920-924. doi: 10.1111/j.1469-8749.1991.tb14804.x.
González-Toro MC, Jadraque-Rodríguez R, Sempere-Pérez Á et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: two paediatric cases. Rev Neurol. 2013;57 (11):504-508.
Guo BQ, Li HB, Ding SB et al. Blood homocysteine levels in children with autism spectrum disorder: An updated systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2020;291. 113283. doi: 10.1016/j.psychres.2020.113283.
Haghiri R, Mashayekhi F, Bidabadi E, Salehi Z. Analysis of methionine synthase (rs1805087) gene polymorphism in autism patients in Northern Iran. Acta Neurobiol Exp (Wars). 2016;76(4):318-323. doi: 10.21307/ane-2017-030.
Hardan AY, Fung LK, Frazier T et al. A proton spectroscopy study of white matter in children with autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016;66:48-53. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.11.005.
Hegarty JP, Grace W, Berquist KL et al. A pilot investigation of neuroimaging predictors for the benefits from pivotal response treatment for children with autism. J Psychiatr Res. 2019;111:140-144. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.02.001.
Kiani R, Lawden M, Eames P et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis presenting with catatonia and neuroleptic malignant syndrome in patients with intellectual disability and autism. BJPsych Bull. 2015;39(1):32-35. doi: 10.1192/pb.bp.112.041954.
Li Y, Qiu S, Shi J et al. Association between MTHFR C677T/A1298C and susceptibility to autism spectrum disorders: a meta-analysis. BMC Pediatr 2020;20(1):449. doi: 10.1186/s12887-020-02330-3.
Lindhout IA, Murray TE, Richards CM et al. Potential neurotoxic activity of diverse molecules released by microglia. Neurochem Int. 2021:105117. Online ahead of print. doi: 10.1016/j.neuint.2021.105117.
Marseglia LM, Nicotera A, Salpietro V et al. Hyperhomocysteinemia and MTHFR polymorphisms as antenatal risk factors of white matter abnormalities in two cohorts of late preterm and full term newborns. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015. 543134. doi: 10.1155/2015/543134.
Masi A, Quintana DS, Glozier N et al. Cytokine aberrations in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2015;20(4):440-446. doi: 10.1038/mp.2014.59.
Mead J, Ashwood P. Evidence supporting an altered immune response in ASD. Immunol Lett. 2015;163(1):49-55. doi: 10.1016/j.imlet.2014.11.006.
Mohammad NS, Shruti PS, Bharathi V et al. Clinical utility of folate pathway genetic polymorphisms in the diagnosis of autism spectrum disorders. Psychiatr Genet. 2016;26(6):281-286. doi: 10.1097/YPG.0000000000000152.
Monge-Galindo L, Pérez-Delgado R, López-Pisón J et al. Mesial temporal sclerosis in paediatrics: its clinical spectrum. Our experience gained over a 19-year period. Rev Neurol. 2010;50(6):341-348.
Nepal G, Shing KY, Yadav JK et al. Efficacy and safety of rituximab in autoimmune encephalitis: A meta-analysis. Acta Neurol Scand. 2020;142(5):449-459. doi: 10.1111/ane.13291.
Nicolson GL, Gan R, Nicolson NL, Haier J. Evidence for Mycoplasma ssp., Chlamydia pneunomiae, and human herpes virus-6 coinfections in the blood of patients with autistic spectrum disorders. J Neurosci Res. 2007;85(5):1143-1148. doi: 10.1002/jnr.21203.
Pavone V, Praticò AD, Parano E et al. Spine and brain malformations in a patient obligate carrier of MTHFR with autism and mental retardation. Clin Neurol Neurosurg. 2012;114(9):1280-1282. doi: 10.1016/j.clineuro.2012.03.008.
Pinillos-Pisón R, Llorente-Cereza MT, López-Pisón J. Congenital infection by cytomegalovirus. A review of our 18 years’ experience of diagnoses. Rev Neurol. 2009;48(7):349-353.
Poppe M, Brück W, Hahn G et al. Fulminant course in a case of diffuse myelinoclastic encephalitis- a case report. Neuropediatrics. 2001;32(1):41-44. doi: 10.1055/s-2001-12214.
Pu D, Shen Y, Wu J. Association between MTHFR gene polymorphisms and the risk of autism spectrum disorders: a meta-analysis. Autism Res. 2013;6(5):384-392. doi: 10.1002/aur.1300.
Rai V. Association of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene C677T polymorphism with autism: evidence of genetic susceptibility. Metab Brain Dis. 2016;31(4):727-735. doi: 10.1007/s11011-016-9815-0.
Saberi A, Akhondzadeh S, Kazemi S et al. Infectious agents and different course of multiple sclerosis: a systematic review. Acta Neurol Belg. 2018;118(3):361-377. doi: 10.1007/s13760-018-0976-y.
Sadeghiyeh T, Dastgheib SA, Mirzaee-Khoramabadi K et al. Association of MTHFR 677C > T and 1298A > C polymorphisms with susceptibility to autism: A systematic review and meta-analysis. Asian J Psychiatr. 2019;46:54-61. doi: 10.1016/j.ajp.2019.09.016.
Sakamoto A, Moriuchi H, Matsuzaki J et al. Retrospective diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in children with autism spectrum disorder but no other major neurologic deficit. Brain Dev. 2015;37(2):200-205. doi: 10.1016/j.braindev.2014.03.016.
Scott O, Richer L, Forbes K et al. Anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis: an unusual cause of autistic regression in a toddler. J Child Neurol. 2014;29(5):691-694.
Singh VK, Lin SX, Newell E, Nelson C. Abnormal measles-mumps-rubella antibodies and CNS autoimmunity in children with autism. J Biomed Sci. 2002;9(4):359-364. doi: 10.1007/BF02256592.
Strunk T, Gottschalk S, Goepel W. Subacute leukencephalopathy after low-dose intrathecal methotrexate in an adolescent heterozygous for the MTHFR C677T polymorphism. Med Pediatr Oncol. 2003;40(1):48-50. doi: 10.1002/mpo.10192.
Venâncio P, Brito MJ, Pereira G, Vieira JP. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis with positive serum antithyroid antibodies, IgM antibodies against mycoplasma pneumoniae and human herpesvirus 7 PCR in the CSF. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(8):882-883. doi: 10.1097/INF.0000000000000408.
Wipfler P, Dunn N, Beiki O et al. The viral hypothesis of mesial temporal lobe epilepsy — is Human Herpes Virus-6 the missing link? A systematic review and meta-analysis. Seizure. 2018;54:33-40. doi: 10.1016/j.seizure.2017.11.015.
